Maladie de Parkinson et antipsychotiques : l'aggravation des symptômes moteurs

La maladie de Parkinson n’est pas seulement une maladie du mouvement. Elle touche aussi l’esprit. Près d’un patient sur quatre développe des hallucinations ou des délires au fil des ans - un phénomène appelé psychose de la maladie de Parkinson (PDP). Mais quand on essaie de traiter ces symptômes psychiatriques avec des antipsychotiques, on risque de faire empirer ce que la maladie a déjà de plus difficile : les tremblements, la rigidité, la lenteur des mouvements. C’est un piège clinique courant, souvent évitable, mais qui continue de ruiner la qualité de vie de nombreux patients.

Le paradoxe du dopamine

La maladie de Parkinson vient d’une perte progressive des neurones qui produisent de la dopamine dans une région du cerveau appelée le striatum. Sans assez de dopamine, les signaux pour bouger deviennent flous. C’est pourquoi les patients ont du mal à démarrer un mouvement (bradykinésie), restent raides, ou tremblent au repos. Pour compenser, on leur donne de la lévodopa, un précurseur de la dopamine. Mais quand la psychose apparaît, les médecins pensent souvent à un antipsychotique. Le problème ? Tous les antipsychotiques classiques bloquent les récepteurs de la dopamine - surtout le récepteur D2. Et si vous enlevez encore plus de dopamine là où il en manque déjà, vous faites pire que la maladie.

Ce n’est pas une hypothèse. C’est un fait observé depuis les années 1970. En 1996, l’American Academy of Neurology a publié ses premières recommandations claires : éviter les antipsychotiques de première génération chez les patients parkinsoniens. Pourquoi ? Parce qu’ils sont trop puissants. Le halopéridol, par exemple, occupe entre 90 et 100 % des récepteurs D2 à dose thérapeutique. Chez un patient atteint de Parkinson, même une petite dose de 0,25 mg par jour peut provoquer une rigidité soudaine, une perte d’équilibre, ou même une incapacité à marcher. Des études montrent que 70 à 80 % des patients prennent une forme de parkinsonisme induit par ce médicament - ce qui signifie que leur maladie semble s’aggraver du jour au lendemain.

Les antipsychotiques à éviter absolument

Les antipsychotiques de première génération (FGA) sont les plus dangereux. Le halopéridol, la fluphénazine, et la chlorpromazine sont les pires. Leur affinité pour les récepteurs D2 est si forte qu’ils bloquent presque toute la dopamine disponible. Selon les lignes directrices de la Parkinson’s Foundation en 2023, ces médicaments doivent être absolument évités. Leur risque d’aggraver les symptômes moteurs est de 80 à 90 %. Ce n’est pas une question de dose : même les microdoses peuvent causer des dommages irréversibles.

Les antipsychotiques de deuxième génération (SGA) sont souvent considérés comme plus sûrs - mais ce n’est pas toujours vrai. L’olanzapine a été testée chez 12 patients parkinsoniens dans une étude de 1999. Sept d’entre eux ont vu leurs hallucinations s’améliorer. Mais sept aussi ont eu une détérioration motrice. Six ont connu une chute brutale de leur capacité à bouger. Seul un patient a pu rester sur ce traitement. L’rispéridone est encore pire. Une étude de 1997 a montré que 100 % des patients ont eu une aggravation motrice. Une autre étude en 2005 a comparé directement rispéridone et clozapine. Les deux ont réduit la psychose à peu près pareil. Mais la rispéridone a fait monter le score moteur (UPDRS-III) de 7,2 points - une chute importante. La clozapine, elle, n’a fait augmenter le score que de 1,8 points. Et pire encore : une étude canadienne de 2013 a trouvé que la rispéridone augmentait le risque de décès chez les parkinsoniens de plus de 2,4 fois.

Les deux antipsychotiques qui peuvent être utilisés - avec précaution

Il existe deux exceptions : la clozapine et le quetiapine. Ce sont les seuls antipsychotiques avec des données solides pour être utilisés chez les parkinsoniens. Pourquoi ? Parce qu’ils ont une faible affinité pour les récepteurs D2 (entre 40 et 60 %) et qu’ils agissent aussi sur les récepteurs de la sérotonine. Cela permet de calmer la psychose sans bloquer complètement la dopamine motrice.

La clozapine est la seule approuvée par la FDA pour la psychose de Parkinson (depuis 2016). Elle est efficace dans 47 à 49 % des cas. Mais elle a un risque sérieux : l’agranulocytose, une baisse dangereuse des globules blancs. C’est pourquoi il faut faire un bilan sanguin chaque semaine pendant les premiers mois. Si le nombre de neutrophiles tombe en dessous de 1 500 par microlitre, il faut arrêter immédiatement. Malgré ce risque, elle reste le traitement de référence. Une étude de 2020 a montré que les patients qui prennent de la clozapine ont une survie comparable à ceux qui n’en prennent pas - contrairement à la rispéridone.

Le quetiapine, lui, n’est pas officiellement approuvé pour la PDP, mais il est utilisé depuis des années en pratique. Il agit plus vite - souvent en une à deux semaines. Les doses sont faibles : entre 12,5 et 25 mg le soir. Mais son efficacité est plus variable. Une étude de 2017 a même montré que le quetiapine n’était pas mieux qu’un placebo pour réduire les hallucinations. Certains neurologues pensent que son effet est principalement psychologique. Pourtant, dans la pratique, beaucoup de patients trouvent un soulagement sans perte motrice majeure. C’est pourquoi il reste un choix courant, surtout quand la clozapine est trop risquée.

Une autre option : pimavanserin et lumateperone

En 2022, la FDA a approuvé un nouveau médicament : le pimavanserin (Nuplazid). C’est le premier antipsychotique non dopaminergique spécifiquement conçu pour la psychose de Parkinson. Il ne bloque pas la dopamine. Il agit uniquement sur les récepteurs de la sérotonine (5-HT2A). Dans les essais, il a réduit les hallucinations sans aggraver les symptômes moteurs. Mais un problème est apparu : une surveillance post-commercialisation a révélé un risque accru de décès - 1,7 fois plus élevé qu’avec un placebo. La FDA a donc ajouté une alerte noire, la plus sérieuse.

Un nouveau médicament, le lumateperone, est en phase finale d’essai. Les résultats préliminaires du trial HARMONY (NCT03799996) sont encourageants : une réduction des hallucinations sans effet négatif sur la mobilité. Les résultats définitifs sont attendus en 2024. Si tout va bien, il pourrait devenir le nouveau standard.

La bonne méthode : traiter avant d’antipsychotiquer

Le plus important, c’est de ne pas commencer par les antipsychotiques. La première règle est simple : réévaluez les médicaments déjà pris. Beaucoup de patients développent des hallucinations à cause d’un excès de lévodopa, d’un anticholinergique, ou d’un agoniste dopaminergique. Une étude de 2018 a montré que 62 % des patients ont vu leurs symptômes psychotiques disparaître simplement en ajustant leurs traitements - sans jamais prendre d’antipsychotique.

Voici l’ordre recommandé pour réduire les médicaments :

1. Anticholinergiques (comme la trihexyphénidyle)
2. Inhibiteurs de la MAO-B (comme le selegiline)
3. Amantadine
4. Agonistes dopaminergiques (pramipexole, ropinirole)
5. Inhibiteurs de la COMT (comme l’entacapone)
6. Levodopa - réduire la dose, pas l’arrêter

Si après cela, les hallucinations persistent, alors seulement on envisage un antipsychotique. Et même là, on commence par la clozapine, à 6,25 mg par nuit. On augmente très lentement, sur 4 à 6 semaines. On surveille les scores moteurs (UPDRS-III) chaque deux semaines. Si le score augmente de plus de 30 %, on arrête.

Conclusion : la sécurité motrice avant tout

La psychose de Parkinson est une urgence. Mais la perte de mobilité est une catastrophe. On ne peut pas sacrifier l’un pour sauver l’autre. Le traitement doit être comme un équilibriste : très lent, très surveillé, et toujours centré sur la capacité du patient à bouger. La clozapine reste le meilleur choix quand on doit vraiment utiliser un antipsychotique. Le quetiapine, un second choix. Les autres ? À éviter. Et avant tout, il faut essayer de régler les autres médicaments. Parce que la meilleure façon de traiter la psychose chez un parkinsonien, c’est souvent de ne pas en prendre du tout.